Vacunas contra el Dengue
El dengue es una enfermedad infecciosa causada por el virus del dengue (DENV), perteneciente al género flavivirus, que es transmitida por mosquitos, principalmente por Aedes aegypti y en menor medida Aedes albopictus. Existen cuatro (4) serotipos del virus del dengue (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). La infección causa síntomas gripales, y en ocasiones evoluciona hasta convertirse en un cuadro potencialmente mortal, llamado dengue grave o dengue hemorrágico [1].
Se conoce que la infección con uno de los cuatro (4) serotipos del virus del dengue (DENV) confiere inmunidad de por vida contra ese serotipo viral (protección mediante anticuerpos). Es decir, si una persona se infecta con DENV-1 generará anticuerpos neutralizantes específicos contra DENV-1, pero que no neutralizan a los otros tres (3) serotipos; en consecuencia, esa persona podría infectarse posteriormente con los serotipos DENV-2, DENV-3 o DENV-4.
Se ha evidenciado que en una segunda infección con un serotipo viral diferente a la primera infección, por ejemplo DENV-2, los anticuerpos contra DENV-1 reconocen parcialmente a DENV-2 pero no lo neutralizan; en realidad facilitan su reconocimiento por parte de las células del sistema inmune (monocitos y macrófagos) promoviendo una mayor entrada de DENV-2, lo que induce una respuesta inmune exacerbada con una alta liberación de sustancias vasoactivas (que ensanchan o estrechan los vasos sanguíneos) y proinflamatorias, como mecanismo de defensa. Este efecto se conoce como amplificación mediada por anticuerpo (ADE, por sus siglas en inglés) y se traduce en una enfermedad más prolongada con síntomas más intensos que los observados durante la primera infección con DENV-1, en nuestro ejemplo. Por lo anterior, una vacuna contra el dengue debe proteger contra los cuatros (4) serotipos virales [1,2].
A partir de 2023, hay dos vacunas disponibles comercialmente, vendidas con las marcas Dengvaxia® y Qdenga®.
Dengvaxia®
Dengvaxia (CYD-TDV) es una vacuna contra los cuatro (4) serotipos del virus del dengue (DENV) desarrollada por Sanofi Pasteur, Francia. Dengvaxia es una vacuna de virus atenuado de la fiebre amarilla, como columna vertebral, que ha sido modificado para contener proteínas del virus del dengue [3].
Dengvaxia se administra en tres (3) dosis administradas con seis (6) meses de diferencias, pero su uso se ha permitido con estrictas restricciones en cuanto a la edad y estado serológico de los individuos [2,4].
Dengvaxia ofrece una buena eficacia en la
prevención de la enfermedad del dengue causada por los cuatro (4) serotipos y es
segura en individuos que han tenido una infección por dengue en el pasado, es
decir, aquellas que son seropositivas [5]. Sin embargo, para aquellos que
no habían sido previamente infectados por el virus del dengue (i.e., seronegativos),
Dengvaxia aumenta las posibilidades de tener dengue hemorrágico cuando la persona
presenta la enfermedad después de un tiempo (e.g., 3 años) de
la vacunación [6].
En el 2019 y de acuerdo con los resultados reportados en [6],
la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) y
los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas
en inglés) aprobaron Dengvaxia para individuos de 9 a 16 años con infección
previa por el virus del dengue (DENV) confirmada por laboratorio [7].
En 2017, más de 733,000 niños y más de 50,000 adultos voluntarios en la Republica de Filipinas fueron vacunados con Dengvaxia independientemente de su estado serológico, lo que generó una controversia. En ese momento, se habían identificado tres (3) muertes presuntamente por Dengvaxia. Luego, el Ministerio de Salud detuvo la vacunación con Dengvaxia con el respaldo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [8].
En el 2018, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) aprobó Dengvaxia para individuos de 6 a 45 años que han tenido una infección previa por el virus del dengue (DENV) [9]. En consecuencia, la OMS recomienda que Dengvaxia sólo se administre a personas seropositivas [10].
Dengvaxia no debe administrarse a personas con
sistemas inmunitarios debilitados, incluidas personas cuyo sistema inmunitario
ha quedado debilitado por la infección por VIH o medicamentos como medicamentos
contra el cáncer o dosis altas de corticosteroides. Dengvaxia tampoco debe
administrarse a mujeres embarazadas o en período de lactancia [9].
Qdenga®
Qdenga (TAK-003) es una vacuna contra los
cuatro (4) serotipos del virus del dengue (DENV) desarrollada por Takeda Pharmaceutical, Japón. Qdenga es
una vacuna de virus atenuado de DENV2, como columna vertebral, con componentes que expresan proteínas de superficie para DENV1, DENV3 y DENV4 [11].
Qdenga se administra en dos (2) dosis administradas con tres (3) meses de diferencias para individuos a partir de los 4 años, independientemente de si han contraído previamente el dengue [11], pero para individuos de 16 a 60 años solo existen datos serológicos (i.e., análisis de no inferioridad) y no hay datos para individuos mayores de 60 años [12].
Qdenga ofrece una buena eficacia en la
prevención de la enfermedad del dengue causada por los cuatro (4) serotipos. Sin
embargo, la eficacia de Qdenga fue superior en individuos previamente
infectados con dengue. Además, no se observó ningún efecto protector contra el
dengue causado por DENV3 y DENV4 en individuos que nunca habían sido infectados
(i.e., seronegativos) [12].
En el 2022, EMA aprobó Qdenga para individuos a partir de 4 años sin ningún límite edad [13], a pesar de la falta de datos mencionada anteriormente. La OMS considera recomendar que individuos de 6 a 16 años en países donde el virus del dengue es altamente endémico reciban dos (2) dosis de Qdenga sin restricción [14].
Takeda retiró voluntariamente su solicitud para
la aprobación Qdenga en los Estados Unidos en julio de 2023 después de que la
FDA solicitara más datos a la empresa, que según la empresa no se podía abordar
durante el ciclo de revisión actual [15].
Qdenga no debe administrarse a personas con sistemas inmunitarios debilitados, incluidas personas cuyo sistema inmunitario ha quedado debilitado por la infección por VIH o medicamentos como medicamentos contra el cáncer o dosis altas de corticosteroides. Qdenga tampoco debe administrarse a mujeres embarazadas o en período de lactancia [13].
Comentarios
Hoy en día, la prevención contra el dengue se basa en reducir la población de mosquitos mediante insecticidas y larvicidas, aunque preocupa la posible resistencia a estos productos. Se destaca la importancia de la participación comunitaria en la limpieza de los hogares para eliminar criaderos de mosquitos.
En general, se considera fundamental contar con vacunas efectivas y seguras como una herramienta adicional de prevención. Sin embargo, se debe evaluar con mucho cuidado a que población aplicarla: individuos que vivan en regiones endémicas, niños, adultos mayores y/o individuos inmunocomprometidos. Actualmente, las vacunas contra el dengue (Dengvaxia, Qdenga) no pueden ser consideradas vacunas universales.
Dadas las realidades de las dimensiones de la pandemia del dengue en los últimos años (o decadas), una vacuna tetravalente, de una sola dosis, con alta eficacia y segura sigue teniendo una gran demanda. En este sentido, la vacuna candidata Butantan-DV podría ser una opción real de tener una vacuna tetravalente universal para los distintos grupos etarios (2 a 6 años, 7 a 17 años y 18 a 59 años). Recientemente, se publicaron los resultados del ensayo clínico de fase 3, los cuales fueron prometedores [16].
Como recomendaciones generales, proponemos un enfoque de precaución inicial debido a la falta de datos clínicos en los distintos grupos etarios. Algunas recomendaciones son:
1) Evitar la vacunación a mujeres embarazadas o en período de lactancia, así como a individuos inmunocomprometidos, ya sea con Dengvaxia o Qdenga.
2) Verificar el estado serólogico del individuo vía análisis de laboratorio (e.g., detección de inmunoglobulina G anti-DENV) antes de la vacunación, ya sea con Dengvaxia o Qdenga.
3) Aplicar Dengvaxia solo a individuos que han tenido una infección por dengue en el pasado; es decir, individuos seropositivos.
4) Aplicar Qdenga a individuos que no han tenido una infección por dengue en el pasado; es decir, individuos seronegativos.
5) Dado que Dengvaxia y Qdenga aún no se han estudiado en individuos mayores de 60 años, recomendamos evitar la vacunación en este grupo hasta que se disponga de datos.
6) Tener en cuenta las recomendaciones de la OMS y algunas agencias reguladoras nacionales (e.g., EMA, FDA), en especial con respecto a los grupos etarios donde las vacunas han sido aprobadas.
Por último, pero no menos importante, la sensibilización y acciones de la comunidad para reducir la propagación de la enfermedad es una tarea de todos.
Referencias
[1] https://doi.org/10.1586/14760584.2013.815412
[2] https://doi.org/10.3390/molecules26226768
[3] https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800098-4.00007-6
[5] http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.rr7006a1
[6] http://doi.org/10.1056/NEJMoa1800820
[9] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/dengvaxia
[10] https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/272783/WER9323-329-343.pdf?sequence=1
[11] https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.07.020
[12] https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2023.102598
[13] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/qdenga
[14] https://doi.org/10.1056/NEJMe2314240
[16] https://doi.org/10.1056/NEJMoa2301790
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