Ómicron y Anticuerpos Neutralizantes
La detección de la variante ómicron del SARS-CoV-2 en noviembre de 2021 en Botsuana ha generado preocupaciones de que, debido a la gran cantidad de mutaciones en la proteína de la espícula y en otras partes del virus, esta variante puede tener un escape considerable de la inmunidad generada por las vacunas. Además, se predice que varias mutaciones en el dominio de unión al receptor (RBD, por sus siglas en inglés) y S2 afectarán la transmisibilidad y la afinidad por ACE2. Por lo tanto, se necesitan datos para verificar estas preocupaciones.
El 7 de diciembre de 2021, un grupo de investigadores de Sudáfrica reportaron el primer estudio experimental sobre el escape de la variante ómicron a la neutralización de anticuerpos generados por Comirnaty (2 dosis); y si el SARS-CoV-2 todavía requiere unirse al receptor de ACE2 para infectar a las células [1].
El estudio empleo el virus vivo (variable ómicron) que fue aislado en Sudáfrica. Se determinó la capacidad del plasma de los participantes vacunados con Comirnaty para neutralizar la variante ómicron vs. la variante DG14G en un ensayo de neutralización de virus vivos. Se utilizó 14 muestras de plasma de 12 participantes y 6 participantes no tenían antecedentes de infección por SARS-CoV-2 ni anticuerpos de la nucleocápside detectables indicativos de una infección previa. Para dos (2) de estos participantes, se utilizaron muestras de dos momentos. Los 6 participantes restantes tenían un registro de infección previa en la primera ola de infección por SARS-CoV-2 en Sudáfrica, donde la infección fue por la variante D614G.
La media geométrica de los títulos (GMT, por sus siglas en inglés) FRNT50 (inverso de la dilución del plasma requerido para una reducción del 50% en el número de focos de infección) fue de 1321 para la variante D614G. Estas muestras, por lo tanto, tuvieron una neutralización muy fuerte de la variante D614G, consistente con el muestreo poco después vacunación. La GMT FRNT50 para las mismas muestras fue 32 para la variante ómicron, una disminución de 41 veces. Sin embargo, el escape fue incompleto, con 5 de los participantes, todos previamente infectados, mostrando títulos de neutralización relativamente altos con la variante ómicron.
Los resultados con la variante ómicron muestran un escape mucho más extenso. Sin embargo, el escape fue incompleto en participantes con FRNT50 más alto debido a una infección previa. Infección previa, seguido de vacunación o refuerzo, es probable que aumente el nivel de neutralización y probablemente confiera protección contra la enfermedad grave en la infección por la variante ómicron.
Suecia
El 7 de diciembre de 2021, un grupo de investigadores de Suecia reportaron el segundo estudio experimental sobre la cuantificación de la resistencia a la neutralización de la variante ómicron/BA.1 [2].
El estudio empleo un pseudo lentivirus. Se estudiaron dos cohortes. La cohorte 1 incluyó muestras de suero con neutralización detectable contra la cepa original (Wuhan-Hu-1) de 17 donantes anónimos de sangre (BD), donados durante la semana 48, 2021. La cohorte 2 incluyó 17 muestras de suero de trabajadores hospitalarios (HW) en el Hospital Universitario Karolinska quienes fueron invitados a participar en un estudio que tuvo como objetivo caracterizar sus respuestas de anticuerpos posteriores a la infección por SARS-CoV-2 y vacunaciones posteriores.
Los resultados indican que la reducción en la neutralización de la variante ómicron es muy variable. La reducción de veces, con relación a la cepa original, varió de 1 a 23, con cuartiles de 2.5, 5.5 y 11. Casi todas las muestras de suero evaluadas retuvieron alguna actividad de neutralización contra la variante ómicron.
El primer estándar internacional
de la OMS (20/136) mostró una reducción de ± 40 veces en la neutralización de la
variante ómicron/BA.1 (IC50 de 0.6 UI/mL a 23.4 UI/mL).
Alemania
El 8 de diciembre de 2021, un grupo de investigadores de Alemania reportaron el tercer estudio experimental sobre la neutralización reducida de la variante ómicron por suero de vacunados y anticuerpos monoclonales [3].
El estudio empleo el virus vivo (variable ómicron/BA.1). A fin de evaluar la capacidad protectora, la eficacia de neutralización mediada por anticuerpos contra la variante ómicron fue determinada in vitro utilizando un pasajero aislado vacunado con Spikevax (2 dosis) que retornaba desde Zimbabue y comparado con la variante delta. Se extrajo sangre periférica de individuos vacunados antes y dos semanas o tres meses después de la dosis de refuerzo con Comirnaty.
La neutralización realizada con sueros de doble (sin refuerzo) o triples vacunados con Comirnaty (muestreados 0.5 o 6 meses después de la dosis de refuerzo) revelaron una reducción de 11.4-, 37.0- y 24.5 veces, respectivamente (A). Sueros de doble vacunados con Spikevax (sin refuerzo) y adicionalmente un refuerzo con Comirnaty (muestreados de 0.5 o 6 meses después de la dosis de refuerzo) mostró una reducción de 20- y 22.7- veces en la capacidad de neutralización (B). Se observó una pobre neutralización contra la variante delta y ninguna eficacia contra la variante ómicron/BA.1 usando sueros de individuos vacunados heterólogos Vaxzevria y Comirnaty (C). Adicionalmente, el grupo de refuerzo con Comirnaty mostró un aumento significativo de los títulos de los anticuerpos neutralizantes, pero una reducción de 27.1 veces en la neutralización contra la variante ómicron/BA.1 (C). Los sueros convalecientes neutralizan pobremente las variables de preocupación, sin embargo, en combinación con vacunas proporciona una protección superior. La neutralización de la variante ómicron se redujo 32.8 veces utilizando sueros de vacunados (2 dosis de Comirnaty) e individuos infectados (A).
Los anticuerpos monoclonales Imdevimab y Casirivimab utilizados en la actualidad previnieron eficazmente la infección por la variante delta, sin embargo, posiblemente como consecuencia de sustituciones de aminoácidos no logró neutralizar la variante ómicron.
BioNTech
El 8 de diciembre de 2021, Pfizer y BioNTech anunciaron los resultados de un estudio de laboratorio inicial que demuestra que los anticuerpos séricos inducidos por Comirnaty neutraliza la variante ómicron/BA.1 del SARS-CoV-2 después de tres dosis [4]. Los sueros obtenidos de los vacunados un mes después de recibir la vacuna de refuerzo (tercera dosis de Comirnaty) neutralizaron la variante ómicron/BA.1 a niveles que son comparables a los observados para la proteína de la espícula del SARS-CoV-2 de la cepa original (Wuhan-Hu-1) después de dos dosis.
Los sueros de individuos que recibieron dos dosis de Comirnaty mostraron, en promedio, una reducción de más de 25 veces en los títulos de neutralización contra la variante ómicron/BA.1 en comparación con la cepa original, lo que indica que dos dosis de Comirnaty pueden no ser suficientes para proteger contra la infección con la variante ómicron/BA.1. Sin embargo, dado que la gran mayoría de los epítopos a los que se dirigen las células T inducidas por la vacuna no se ven afectados por las mutaciones en ómicron/BA.1, Pfizer-BioNTech creen que las personas vacunadas aún pueden estar protegidas contra formas graves de la enfermedad y están monitoreando de cerca la efectividad en el mundo real contra la variante ómicron a nivel mundial.
Se puede lograr una protección más sólida con una tercera dosis, ya que los datos de estudios adicionales de Pfizer-BioNTech indican que un refuerzo con Comirnaty aumenta los títulos de anticuerpos en 25 veces. Según los datos preliminares de Pfizer-BioNTech, una tercera dosis proporciona un nivel similar de anticuerpos neutralizantes a la variante ómicron/BA.1 como se observa después de dos dosis contra la cepa original y otras variantes que surgieron antes de que la variante ómicron/BA.1. Estos niveles de anticuerpos están asociados con una alta eficacia tanto contra la cepa original como contra estas variantes. Una tercera dosis también aumenta fuertemente los niveles de linfocitos T CD8+ contra múltiples epítopos de proteínas de la espícula, que se considera que se correlacionan con la protección contra enfermedades graves. En comparación con la cepa original, la gran mayoría de estos epítopos permanecen sin cambios en la variante de la espícula de ómicron/BA.1.
Austria
El 8 de diciembre de 2021, un grupo de investigadores de Austria reportaron el cuarto estudio experimental sobre la neutralización reducida de la variante ómicron/BA.1 [5]. El estudio empleo el virus vivo (variable ómicron).
Se analizaron los sueros de individuos vacunados con dos dosis de Spikevax (a), dos dosis de Vaxzevria (b), una dosis de Vaxzevria seguida de una segunda dosis de Comirnaty (c), dos dosis de Comirnaty, (d) o recuperados de la infección con la variante alfa (B.1.1.7) (e), la variante beta (B.1.351) (f), la variante delta (B.617.2) (g) para los títulos de 50% de neutralización (IC50). Los sueros de los super inmunes se refieren a individuos convalecientes/vacunados o vacunados/convalecientes (h).
Las diferencias entre Spikevax y Comirnaty podrían explicarse por los diferentes intervalos desde la segunda dosis, 4-5 meses para Spikevax y 1 mes para Comirnaty.
Reino Unido
El 11 de diciembre de 2021, un grupo de investigadores del Reino Unido reportaron el quinto estudio experimental sobre la neutralización reducida de la variante ómicron/BA.1 por suero post-vacunación [6]. El estudio empleo el virus vivo (variable ómicron) aislado a partir de una persona infectada del Reino Unido.
El estudio reportó los títulos de neutralización en vivo contra la variante ómicron/BA.1 comparados con la neutralización frente a las variantes victoria, beta y delta. Se obtuvieron sueros del día 28 después de la segunda dosis ya sea con Vaxzevria o Comirnaty.
Los títulos de neutralización en sueros de participantes que habían recibido Vaxzevria se redujeron a por debajo del umbral detectable en todos menos uno de los participantes. Los títulos medianos de neutralización en los sueros de los participantes que habían recibido Comirnaty se redujeron 29.8 veces desde 1609 (variante victoria) a 54 (variante ómicron), con un participante cayendo por debajo de la detección umbral.
En resumen, hubo una caída sustancial en los títulos de neutralización en los receptores de ambos vacunas Vaxzevria y Comirnaty, con evidencia de que algunos destinatarios no lograron neutralizar del todo. Estos datos sugieren que la variante ómicron está más distante desde el punto de vista antigénico de la cepa original del SARS-CoV2 que las variantes anteriormente más distantes beta y delta, y son consistentes con recientemente datos publicados para destinatarios de Comirnaty [1].
Comentarios
Estos estudios experimentales preliminares están relacionados a la infección y la reducción de los anticuerpos neutralizantes. No están relacionados a la efectividad de las vacunas ni a la enfermedad grave. Estos estudios tampoco tienen en cuenta la inmunidad mediada por células (células T, células B de memoria). Adicionalmente, no se pueden obtener datos de la efectividad de las vacunas a través de ensayos (virus vivo o pseudo lentivirus) de neutralización. La inmunidad es más que solo anticuerpos neutralizantes.
Referencias
[1] Cele, S., Jackson, L., Khan, K., Khoury, D.S., Moyo-Gwete, T., Tegally, H., … & Sigal, A. (2021). SARS-CoV-2 Omicron has extensive but incomplete escape of Pfizer BNT162b2 elicited neutralization and requires ACE2 for infection. medRxiv. doi: 10.1101/2021.12.08.21267417
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
[2] Sheward, D.J., Kim, C., Pankow, A., Castro Dopico, X., Martin, D., Dillner, J., … & Murrell, B. (2021). Quantification of the neutralization resistance of the omicron variant of concern. URL: https://t.co/ddYwqw5QR5
[3] Wilhelm, A., Widera, M., Grikscheit, K., Toptan, T., Schenk, B., Pallas, C., … & Ciesek, S. (2021). Reduced neutralization of SARS-CoV-2 omicron variant by vaccine sera and monoclonal antibodies. medRxiv. doi: 10.1101/2021.12.07.21267432
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
[4] https://investors.biontech.de/static-files/47b4131a-0545-4a0b-a353-49b3a1d01789
[5] Roessler, A., Riepler, L., Bante, D., von Laer, D., & Kimpel, J. (2021). SARS-CoV-2 B.1.1.529 variant (Omicron) evades neutralization by sera from vaccinated and convalescent individuals. medRxiv. doi: 10.1101/2021.12.08.21267491
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
[6] Dejnirattisai, W., Shaw, R.H., Supasa, P., Liu, C., Stuart, A.S.V., Pollard, A.J., … & Com-COV2 Study Group (2021). Reduced neutralisation of SARS-COV-2 omicron-B.1.1.529 variant by post-immunisation serum. medRxiv. doi: 10.1101/2021.12.10.21267534
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
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