COVID de larga duración
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la afección posterior a la COVID-19, también conocida como COVID de larga duración (long COVID, en inglés) al conjunto de síntomas prolongados que algunas personas presentan después de haber tenido la COVID-19 [1].
Aunque la mayoría de las personas que contraen la COVID-19 se recuperan totalmente, algunas sufren una serie de efectos a medio y largo plazo, como fatiga, disnea y disfunción cognitiva (e.g. confusión, pérdida de memoria o falta de concentración y claridad mental). Algunas personas también experimentan consecuencias psicológicas en el contexto de la afección posterior a la COVID-19.
Estos síntomas pueden persistir desde la enfermedad inicial o presentarse después de la recuperación. Pueden aparecer y desaparecer, o reaparecer con el tiempo. La afección posterior a la COVID-19 puede menoscabar la capacidad de una persona de realizar actividades cotidianas, como el trabajo o las tareas domésticas. A continuación, analizaremos los estudios más importantes con datos clínicos disponibles sobre la COVID de larga duración.
Prevalencia
Si bien no faltan estudios que describen los síntomas de la COVID de larga duración y estiman su frecuencia, con amplios rangos de 5-35%, finalmente tenemos uno desde Holanda que capturó los síntomas en miles de personas antes de que se infectaran y los siguió durante meses, con la edad y controles emparejados por sexo que permanecieron no infectados [2]. Se consideró que el 12.7 % o 1 de cada 8 personas que tenían la COVID-19 desarrollaron la afección, ya que había un 21.4 % con síntomas persistentes (3-5 meses) en el grupo de la COVID-19 en comparación con un 8.7 % en el grupo de control. El exceso de síntomas centrales documentados incluía dolor torácico, dificultad para respirar, dolor muscular, cansancio general y dolores de cabeza.
La cohorte de la población de Holanda no era diversa, el estudio era anterior a ómicron/BA.1, la mayoría de las personas no estaban vacunadas y no incluía la evaluación de los síntomas neurológicos como la confusión mental o los relacionados con la salud mental. Ha habido informes de que la COVID de larga duración es menos frecuente con ómicron/BA.1 y se reduce con la vacunación, pero ninguno ha capturado prospectivamente datos de síntomas antes de la infección. Cualquiera que sea la prevalencia actual de la COVID de larga duración con BA.5 en personas que han sido vacunadas previamente por completo sigue siendo incierta. Es muy probable que sea más bajo, pero incluso los dígitos altos de un solo dígito representan una carga abrumadora de morbilidad crónica y, en demasiadas personas, discapacidad [2].
En el frente de las buenas noticias, mientras que el estudio de Holanda fue en adultos, un estudio reciente en niños con controles sugirió que la COVID de larga duración en niños es de baja prevalencia. Si bien tenía controles emparejados, no hubo una determinación inicial de los síntomas ni un seguimiento prospectivo [3]. Necesitaremos más estudios en niños y adolescentes para llegar a su verdadera prevalencia, pero es baja y hay un gradiente aún menor con la edad temprana que se ha informado constantemente.
Es de destacar que, aunque la COVID de larga duración en los niños parece ser raro, un nuevo estudio de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) sugiere que hay una duplicación de secuelas graves entre los niños afectados, incluida una duplicación de embolia pulmonar, miocarditis o miocardiopatía, trombosis venosa, junto con un mayor riesgo de diabetes y daño renal [4].
Mecanismos y Biomarcadores
Uno de los mejores estudios sobre la COVID de larga duración se acaba de publicar en forma de preprint y es un esfuerzo combinado de 2 años de Yale y Mount Sinai [5]. Si bien la cohorte evaluada no fue grande (215 personas), la evaluación de datos fue notablemente profunda y multidimensional, con controles que estaban sanos (HC), convalecientes sin la COVID de larga duración (CC) y trabajadores de la salud de Yale (HCW) sin la COVID de larga duración (LC).
Las capas de datos incluían:
- Citometría de flujo de células mononucleares sanguíneas
- Células T de memoria,
células T CD4+ y CD8+
- Anticuerpos contra la
proteína de la espícula del SARS-CoV-2 (con sitios de unión, también conocidos
como epítopos, definidos)
- Auto-anticuerpos contra proteínas
(extracelular, exoproteoma)
- Anticuerpos contra el virus Epstein-Barr (EBV) y el virus Varicella
Zoster (VZV)
- Varias hormonas incluyendo cortisol y hormona adrenocorticotropa (ACTH)
Los hallazgos notables incluyen (1) 3 grupos de síntomas complejos y los resultados informados por los pacientes identificaron la COVID de larga duración con un 94% de precisión; (2) reactivación del virus del herpes (EBV, VZV); (3) anticuerpos múltiples + marcadores inmunitarios celulares consistentes con una mayor activación del sistema inmunitario. Todos estos replican y amplían los hallazgos anteriores.
Notable en este trabajo fue el uso del aprendizaje automático (inteligencia artificial) para dejar que los datos hablen, díganos si hubo una característica de conducción de la gran cantidad de datos recopilados que podría separar a las personas de la COVID de larga duración de los controles; y resultó que había un conductor y era el cortisol, con los datos relevantes resumidos a continuación.
Los niveles de cortisol y ACTH se extrajeron aproximadamente al mismo tiempo en los diferentes grupos, lo cual es importante tener en cuenta, ya que están muy influenciados por nuestro reloj circadiano. Los niveles de cortisol fueron "uniformemente bajos" entre las personas con la COVID de larga duración, como puede ver en la partición en el diagrama de la derecha, y este marcador fue claramente el predictor más significativo para la COVID de larga duración (un AUC de 0.96 es bastante sorprendente) [5].
La ACTH debería aumentar si el cortisol es bajo, pero no fue así, lo que nos dice que las personas con la COVID de larga duración tienen una disfunción del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). El nivel bajo de cortisol se ha observado anteriormente con el síndrome de fatiga crónica (ME/SFC), pero este es el primer informe que refuerza su importancia potencial como base para la COVID de larga duración. Se esperaría que el estrés que inducen los síntomas de la COVID de larga duración, con la activación persistente del sistema inmunológico en muchos, aumente los niveles de cortisol. Sus bajos niveles pueden vincularse con muchos de los síntomas de la COVID de larga duración bien descritos. Pero la base de la disfunción HPA no está clara.
Por supuesto, este importante hallazgo requiere una replicación independiente, pero, al menos, puede ayudar a sentar las bases para un biomarcador, si no proporciona una pista hacia un tratamiento eficaz.
Tratamientos
Ledford [6] encontró y revisó 26 ensayos clínicos aleatorios y diferentes, que incluían un popurrí de esteroides, otros agentes antinflamatorios, terapias basadas en células, medicamentos anticoagulantes, suplementos dietéticos y una gran categoría de "otro". Primero, resaltar que no existen terapias para la COVID de larga duración que hayan sido validadas. En segundo lugar, todos estos ensayos son bastante pequeños y desproporcionados para las decenas de millones de personas que padecen la COVID de larga duración en este momento. Entonces, incluso si uno de estos ensayos "tiene" resultados positivos, se requerirá un ensayo mucho más grande para confirmar el beneficio potencial. En tercer lugar, los ensayos en gran medida no se realizan sobre una base específica de grupo, es decir, se dividen las terapias potenciales para las personas con síntomas de disfunción inmunitaria en comparación con aquellas que tienen predominantemente síntomas de disautonomía (como un aumento rápido y extremo de la frecuencia cardíaca al ponerse de pie). Es probable que deba haber una coincidencia muy precisa de un tratamiento putativo con el complejo de síntomas de los estudios de cohortes, ya que la COVID de larga duración es un mosaico que incluye la desregulación del sistema inmunológico y del sistema nervioso autónomo.
Comentarios
Si bien no tenemos tratamiento ni biomarcador (la relajación de los países sobre las pautas de la COVID-19 es totalmente inútil) mantenerse cauteloso con la COVID-19 es el movimiento correcto y necesitamos desesperadamente mejores herramientas para bloquear las infecciones y la transmisión. Solo hay una forma segura de prevenir la COVID de larga duración: no contraer la COVID-19.
Referencias
[2] Ballering, A.V., van Zon, S.K., olde Hartman, T.C., Rosmalen, J.G., & Lifelines Corona Research Initiative (2022). Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study. The Lancet, 400(10350), 452-461. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01214-4
[3] Funk, A.L., Kuppermann, N., Florin, T.A., Tancredi, D.J., Xie, J., Kim, K., ... & Placencia, D.M. (2022). Post-COVID-19 conditions among children 90 days after SARS-CoV-2 infection. JAMA Network Open, 5(7), e2223253. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.23253
[4] Kompaniyets, L., Bull-Otterson, L., Boehmer, T.K., Baca, S., Alvarez, P., Hong, K., ... & Saydah, S. (2022). Post-COVID-19 symptoms and conditions among children and adolescents-United States, March 1, 2020-January 31, 2022. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report, 71(31), 993-999. doi: 10.15585/mmwr.mm7131a3
[5] Klein, J., Wood, J., Jaycox, J., Lu, P., Dhodapkar, R.M., Gehlhausen, J.R., ... & Iwasaki, A. (2022). Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling. medRxiv. doi: 10.1101/2022.08.09.22278592
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
[6] Ledford, H. (2022). Long-COVID treatments: why the world is still waiting. Nature, 608(7922), 258-260. doi: 10.1038/d41586-022-02140-w
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