Vacunas bivalentes dirigidas a BA.4/BA.5
El 28 de junio de 2022, el Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (VRBPAC, por sus siglas en inglés) de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) se reunió y analizó los datos clínicos (i.e., datos en humanos) de las vacunas candidatas monovalentes (ómicron/BA.1) y bivalentes (cepa original + ómicron/BA.1) de Moderna y BioNTech-Pfizer. El VRBPAC recomendó utilizar vacunas candidatas bivalentes incluyendo BA.4/BA.5 [1].
El 30 de junio de 2022, el director del Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER, por sus siglas en inglés) expresó que la FDA no exigirá a las empresas (e.g., Moderna, Pfizer) que presenten nuevos datos de ensayos clínicos (i.e., datos en humanos) sobre las vacunas bivalentes incluyendo BA.4/BA.5 para actualizar la autorización de uso de emergencia (EUA, por sus siglas en inglés), sino que se basarán en resultados de ensayos preclínicos y ensayos clínicos que muestren la eficacia contra ómicron/BA.1 [2].
El 30 de agosto de 2022, la FDA actualizó los EUAs y autorizó las vacunas candidatas bivalentes incluyendo BA.4/BA.5 como dosis de refuerzo única, al menos dos meses después de la última dosis de una vacuna candidata contra la COVID-19. La vacuna candidata bivalente de Moderna fue autorizada para su uso en personas mayores de 18 años. La vacuna candidata bivalente de BioNTech-Pfizer fue autorizada para su uso en personas mayores de 12 años [3].
El 01 de septiembre de 2022, el Comité Asesor sobre Prácticas de
Inmunización (ACIP, por sus siglas en inglés) de los Centros para el Control y
Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) se reunió y analizó
los datos preclínicos (i.e., datos en ratones) de las vacunas candidatas bivalentes (cepa
original + BA.4/BA.5) de Moderna y BioNTech-Pfizer. El ACIP recomendó autorizar las vacunas candidatas bivalentes
y luego la directora de los CDC respaldó las recomendaciones del ACIP [4].
A continuación, analicemos los datos preclínicos (i.e., datos en ratones)
de las vacunas candidatas bivalentes (cepa original + BA.4/BA.5) autorizadas por los CDC.
Moderna
Moderna ha desarrollado una vacuna candidata monovalente dirigida a los sub-linajes BA.4/BA.5, identificada como mRNA-1273-045. Además, Moderna ha desarrollado una vacuna candidata bivalente que incluye la cepa original (Wuhan-Hu-1) y los sub-linajes BA.4/BA.5, identificada como mRNA-1273.222. Esta vacuna candidata bivalente contiene 25 µg de la cepa original y 25 µg de los sub-linajes BA.4/BA.5 como antígenos [5].
De acuerdo con los datos preclínicos, los ratones (K18 hACE2; 8-10 ratones) fueron previamente vacunados con el esquema primario utilizando Spikevax y luego reforzados con mRNA-1273.222 a las 31 semanas después de la segunda dosis de Spikevax. Se usó una menor dosis, 0.25 µg, para encontrar las diferencias entre los regímenes de dosis empleados. Los resultados indican que mRNA-1273.222 incrementó la producción de anticuerpos neutralizantes en 4.45 veces vs. BA.4/BA.5, después de 4 semanas de la dosis de refuerzo.
Sin embargo, mRNA-1273.214 (Spikevax + BA.1) incrementó la producción de los anticuerpos neutralizantes en 4.25 veces vs. BA.4/BA.5, después de 4 semanas de la dosis de refuerzo. En la práctica, no existe diferencia significativa entre ambas vacunas candidatas bivalentes, pero mRNA-1273.214 si tiene datos clínicos (i.e., datos en humanos).
Los ratones fueron expuestos a 104 PFU del virus (BA.5) a 4 semanas después de la dosis de refuerzo con las vacunas candidatas bivalentes. Los resultados indican que tanto mRNA-1273.222 como mRNA-1273.214 generan una mejor protección contra la infección por BA.5 en los pulmones. En la práctica, no existe diferencia significativa entre mRNA-1273.222 y mRNA-1273.214.
Moderna confirmó que está desarrollando un ensayo clínico de fase 2/3 (NCT04927065) en adultos (> 17 años) con mRNA-1273.222 como cuarta dosis [5].
El 13 de septiembre de 2022, Moderna ha publicado los resultados del ensayo preclínico (i.e., datos en ratones) para las vacunas bivalentes mRNA-1273.214 (Spikevax + BA.1) y mRNA-1273.222 (Spikevax + BA.4/BA.5) [10].
Al 4 de noviembre de 2022, mRNA-1273.222 ha sido autorizada en los siguientes países/regiones: Estados Unidos, Unión Europea, Japón y Canadá.
BioNTech-Pfizer
BioNTech-Pfizer han desarrollado una vacuna candidata monovalente dirigida a los sub-linajes BA.4/BA.5, identificada como BNT162b2 OMI (BA.4/BA.5). Además, BioNTech-Pfizer han desarrollado una vacuna candidata bivalente que incluye la cepa original (Wuhan-Hu-1) y los sub-linajes BA.4/BA.5, identificada como BNT162b2 Bivalente OMI (BA.4/BA.5). Esta vacuna candidata bivalente contiene 15 µg de la cepa original y 15 µg de los sub-linajes BA.4/BA.5 como antígenos [6].
De acuerdo con los datos preclínicos, los ratones (Balb/c; 8 ratones) fueron previamente vacunados con el esquema primario utilizando Comirnaty y luego reforzados con las vacunas candidatas monovalentes y bivalentes al día 104 después de la segunda dosis de Comirnaty. Se usó un nivel de dosis de 1 µg. Los resultados indican que BNT162b2 OMI (BA.4/BA.5) incrementó la producción de anticuerpos neutralizantes en 6.2 veces vs. BA.4/BA.5 en comparación con Comirnaty, después de 7 días de la dosis de refuerzo.
Sin embargo, BNT162b2 Bivalente OMI (BA.4/BA.5) incrementó la producción de los anticuerpos neutralizantes en 2.6 veces vs. BA.4/BA.5 en comparación con Comirnaty. Es decir, BNT162b2 Bivalente OMI (BA.4/BA.5) fue menos inmunogénica que BNT162b2 OMI (BA.4/BA.5).
BioNTech-Pfizer confirmaron que están desarrollando un ensayo clínico de fase 2 (NCT05472038) en dos grupos etarios: 12 a 55 años y > 55 años con BNT162b2 Bivalent OMI (BA.4/BA.5) como cuarta dosis [6].
El 21 de septiembre de 2022, BioNTech-Pfizer han publicado los resultados del ensayo preclínico (i.e., datos en ratones) para BNT162b2 Bivalent OMI (BA.4/BA.5) [11].
A finales de septiembre de 2002, BioNTech-Pfizer anunciaron que han completado una aplicación tanto a la FDA y EMA para una dosis de refuerzo de 10 µg de la vacuna BNT162b2 Bivalent OMI (BA.4/BA.5) para niños de 5 a 11 años. Esta aplicación está basada en datos preclínicos (i.e., datos en ratones). Además, las empresas has iniciado un ensayo clínico de fase 1/2/3 (NCT05543616) para evaluar la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de diferentes dosis y regímenes de dosificación de BNT162b2 Bivalent OMI (BA.4/BA.5) en niños de 6 meses a 11 años [12].
Al 12 de noviembre de 2022, BNT162b2 Bivalent OMI (BA.4/BA.5) ha sido autorizada en los siguientes países/regiones: Estados Unidos, Unión Europea, Canadá, Japón, Hong Kong y Macao.
Comentarios
En los próximos días, centenares de personas en los Estados Unidos estarán entre las primeras en recibir una nueva variedad de vacunas candidatas contra la COVID-19 (i.e., vacunas bivalentes). La esperanza es que estas vacunas candidatas bivalentes, basadas en ómicron (BA.4/BA.5), ofrezcan una protección sustancialmente mayor que las vacunas candidatas aplicadas desde diciembre de 2020.
Sin embargo, algunos estudios sugieren que los refuerzos basados en BA.1 o BA.4/BA.5 parecen ofrecer la misma protección que un refuerzo basado en la cepa original, especialmente cuando se trata de mantener a las personas fuera del hospital [7, 8].
En este momento, no hay datos para las vacunas candidatas bivalentes dirigidas a BA.4/BA.5 en personas. En la reunión del ACIP, se presentaron datos en ratones, pero no es lo mismo que datos en humanos. Aunque, las vacunas candidatas bivalentes generaron anticuerpos de manera confiable, pero “no hubo correlación de protección” contra la COVID-19. Los datos en ratones no pueden demostrar una mejora en la prevención de la COVID-19 severa. Sumado a esto, no existen datos sobre la seguridad de estas vacunas candidatas bivalentes.
Cada año, el programa tetravalente de la vacuna contra la influenza se actualiza utilizando datos en ratones, por lo que ciertamente hay un precedente para el uso de dichos datos. Pero existe la preocupación de que no sea tan fácil extrapolar el SARS-CoV-2 de ratón a humano, un virus que es bastante diferente a la influenza.
Además, una proporción sustancial de personas ha recibido 3 o 4 dosis de vacunas candidatas contra la COVID-19, por lo que existe la posibilidad de la impronta inmune o efecto Hoskins, es decir, una aceleración preferencial de la respuesta inmunitaria a lo que una persona estuvo expuesta originalmente, esa es la versión del SARS-CoV-2. Ese concepto se revisó muy bien por The Washington Post [9]. Por lo tanto, aún no conocemos el papel de la posible impronta inmune en las personas que recibirán las vacunas candidatas bivalentes.
En muchos estudios, se ha usado los tiítulos de anticuerpos neutralizantes generados por una vacuna candidata como el marcador sustituto de la eficacia de la misma, pero no se puede establecer de manera confiable la "correlación de protección" contra enfermedades graves e infecciones sintomáticas. Además, con ómicron y sus sub-linajes, la protección contra infecciones y transmisión se ha reducido sustancialmente [7].
Es probable que esto esté relacionado tanto con el escape inmunológico como con la unión y fusión mejoradas de la proteína de la espícula evolucionada (también conocida como propiedad fusogénica) a las células.
Por otro lado, el objetivo de limitar la infección y la transmisión sigue sin estar claro, e incluso si se realiza, la duración del efecto es incierta. Recuerde que, con la cepa original del virus a través de delta, existió una protección > 90% frente a las infecciones sintomáticas durante al menos 4 meses (con un refuerzo), pero todo cambió una vez que llegó ómicron. Los sub-linajes de ómicron pueden haber evolucionado hasta tal punto que las vacunas candidatas, sin importar qué tan bien coincidan con la proteína de la espícula, no restaurarán el nivel muy alto de lo que vimos en comparación con la cepa original del virus.
Un tema separado (pero interdependiente) de las incertidumbres de la eficacia es el de la confianza pública. Si la nueva campaña de refuerzo se ve como un "trabajo apurado" y aumentan las preocupaciones de que los datos se basan solo en ratones, eso ciertamente no mejorará la aceptación.
A la larga, probablemente tenga sentido desarrollar vacunas candidatas basadas en variantes, pero la idea de que deben coincidir estrechamente con las variantes/sub-linajes circulantes no es realista y es contraproducente cuando ya hay vacunas candidatas efectivas disponibles.
El tiempo nos dirá si la decisión fue audaz y correcta. ¡Tendremos que esperar!
Referencias
[4] https://www.cdc.gov/media/releases/2022/s0901-covid-19-booster.html
[5] https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-09-01/06-COVID-Miller-508.pdf
[6] https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-09-01/07-COVID-Swanson-508.pdf
[7] Khoury, D.S., Cromer, D., Reynaldi, A., Schlub, T.E., Wheatley, A.K., Juno, J.A., ... & Davenport, M.P. (2021). Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine, 27(7), 1205-1211. doi: 10.1038/s41591-021-01377-8
[8] Khoury, D.S., Docken, S.S., Subbarao, K., Kent, S., Davenport, M.P., & Cromer, D. (2022). Predicting the efficacy of variant-modified COVID-19 vaccine boosters. medRxiv. doi: 10.1101/2022.08.25.22279237
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
[9] https://www.washingtonpost.com/health/2022/08/22/coronavirus-immune-response-boosters/
[10] Scheaffer, S.M., Lee, D., Whitener, B., Ying, B., Wu, K., Jani, H., ... & Diamond, M.S. (2022). Bivalent SARS-CoV-2 mRNA vaccines increase breadth of neutralization and protect against the BA.5 Omicron variant. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.12.507614
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
[11] Muik, A., Lui, B.G., Bacher, M., Wallisch, A.K., Toker, A., Couto, C.I.C., ... & Sahin, U. (2022). Exposure to BA. 4/BA. 5 Spike glycoprotein drives pan-Omicron neutralization in vaccine-experienced humans and mice. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.21.508818
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
Comments
Post a Comment