Vacuna GEMCOVAC®-OM
GEMCOVAC®-OM es una vacuna candidata contra la
COVID-19 desarrollada por Gennova
Biopharmaceuticals, India. La administración de GEMCOVAC®-OM
es por vía intradérmica mediante un sistema de inyección sin aguja (e.g., Tropis® ID). GEMCOVAC®-OM es una
vacuna basada en ácido ribonucleico mensajero (ARNm), que utiliza la proteína
de la espícula de BA.1 del SARS-CoV-2 como antígeno. Es estable a
temperaturas refrigeradas de 2 a 8 °C [1].
GEMCOVAC®-OM se administra en una dosis única de 0.1 mL (10 µg ARNm BA.1), como dosis de refuerzo a individuos ≥ 18 años a 4 meses después del esquema primario de Covishield o Covaxin. GEMCOVAC®-OM es un polvo liofilizado que necesita ser reconstituido con 0.7 mL de agua estéril para inyecciones antes de la administración. La solución reconstituida es un líquido blanquecino sin partículas visibles [2].
Estudios Preclínicos
La inmunogenicidad de GEMCOVAC®-OM se evaluó en ratones y cobayos. Se
inyectó GEMCOVAC®-OM en 10 ratones C57BL/6 por vía intramuscular a 4 µg el día
1 y el día 29. Se extrajo sangre al inicio, el día 28 y el día 43. Hubo un
aumento en los anticuerpos IgG anti-espícula el día 14, día 28 y día 43. Los
anticuerpos neutralizantes evaluados por el ensayo cPASS™ y PRNT también
mostraron un aumento en el día 28 y el día 43 en comparación con la línea de
base.
De igual forma, se evaluó la inmunogenicidad de GEMCOVAC®-OM en cobayos. Se administró GEMCOVAC®-OM por vía intramuscular (2 y 5 µg) e intradérmica (1, 2 y 5 µg) a 6 cobayos cada uno en el día 1 y el día 29. Se extrajo sangre al inicio, día 14, día 28, día 43 y día 56. La vacuna administrada por vía intradérmica y la vía intramuscular indujo una respuesta inmunogénica en cobayos en los días 14, 28, 43 y 56. En el día 14, la administración intradérmica de dosis de 1 µg, 2 µg y 5 µg generó una respuesta inmunogénica más alta que la dosis intramuscular de 2 µg y 5 µg. En los días 28 y 43, la respuesta inmunitaria generada por una dosis intradérmica de 1 µg fue comparable a la dosis intramuscular de 2 µg y 5 µg. Además, la inmunogenicidad generada por la administración intradérmica de dosis de 2 µg y 5 µg fue equivalente a la administración intramuscular de 2 µg y 5 µg en el día 43. La administración intradérmica de GEMCOVAC®-OM muestra una mejor respuesta inmunitaria en el día 14 (después de la dosis inicial) y muestra una respuesta inmunitaria equivalente después del refuerzo, día 43. Por lo tanto, la vía de administración intradérmica se puede utilizar para generar títulos de IgG comparables a la vía de administración intramuscular. Observamos una población de células B específicas de espícula de ómicron significativamente elevada, así como células T que expresan IFNγ en los ganglios linfáticos de cobayos vacunados [2].
Ensayos Clínicos
Fase 2. En el estudio de fase 2, se comparó la seguridad e inmunogenicidad de GEMCOVAC®-OM a GEMCOVAC®-19. Un total de 140 participantes que tenían ≥ 18 años y que habían recibido Covaxin o Covishield como vacunación primaria fueron aleatorizados en una proporción de 1:1.
Anticuerpos IgG anti-espícula: En la población general, en el día 29, se observó un aumento estadísticamente significativo en los participantes que recibieron tanto GEMCOVAC®-OM como GEMCOVAC®-19. El aumento fue mayor con GEMCOVAC®-OM en comparación con GEMCOVAC®-19. La razón de la media geométrica de mínimos cuadrados (GEMCOVAC®-OM/GEMCOVAC®-19) fue de 3.40 (IC del 95%: 2.79; 4.13) y fue estadísticamente significativa (p < 0.0001) utilizando ANCOVA con títulos basales como covariables. Se observaron hallazgos similares al realizar análisis de subgrupos en participantes que recibieron Covaxin y Covishield como inmunización primaria (Tabla 4).
Seroconversión: las tasas de seroconversión se evaluaron mediante un
aumento de ≥ 2 veces en los títulos de anticuerpos (IgG anti-espícula) en el día
29 desde el inicio. Más sujetos (65 [92.9%]) en el grupo GEMCOVAC®-OM lograron
un aumento de ≥ 2 veces en los títulos de anticuerpos en comparación con los
sujetos (40 [57.1%]) en el grupo GEMCOVAC®-19. En el día 29, GMFR (vacunación post-refuerzo/pre-refuerzo)
fue mayor en GEMCOVAC®-OM (8.13) en comparación con GEMCOVAC®-19 (2.12). La
diferencia de la tasa de respuesta serológica entre GEMCOVAC®-OM y GEMCOVAC®-19 calculada mediante el método de Miettinen-Nurminen fue de 35.71 (IC del 95%:
22.35; 48.52), que fue estadísticamente significativa (p < 0.0001).
Ensayo de neutralización cPASS™ (BA.1): El ensayo de anticuerpos de
neutralización sustitutos del SARS-CoV-2 cPASS™ (Genscript) mide los
anticuerpos neutralizantes en el suero sanguíneo de los participantes. El
aumento de los anticuerpos neutralizantes (% medio, IC del 95%) contra el
SARS-CoV-2 en el día 29 fue mayor en GEMCOVAC®-OM (día 29: 93.9%, 79.5, 88.36
frente al valor inicial: 73.4%, 67.26, 79.48) como en comparación con GEMCOVAC®-19 (día 29: 84.0%, 92.65, 95.20 vs. línea base: 76.9%, 71.34, 82.43). La
diferencia del cambio porcentual medio desde el inicio entre GEMCOVAC®-OM y GEMCOVAC®-19 fue de 10.9 (IC del 95%: 7.02; 14.87) y fue estadísticamente
significativa (p < 0.0001).
Respuesta inmune celular: las respuestas de las células T contra la
proteína de la espícula se evaluaron mediante el uso de un ensayo de tinción de
citoquinas intracelulares (ICS, por sus siglas en inglés) basado en citometría
de flujo, en células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas
en inglés). En el día 29, los recuentos totales de células T fueron comparables
entre ambos brazos de tratamiento. GEMCOVAC®-OM mostró una mediana
relativamente más alta de células T IL-2+ CD4+. Además,
GEMCOVAC®-OM mostró IFNγ+CD8+, TNFα+CD8+
específicos de espícula y células T IL-2+CD8+ significativamente
más altos en comparación con el valor inicial.
Eventos adversos locales solicitados: un
total de 3 participantes (4.3 %) que recibieron GEMCOVAC®-OM experimentaron al
menos un evento adverso (EA) local solicitado en
comparación con 5 participantes (7.1%) que recibieron GEMCOVAC®-19. Sujetos vacunados
con Covaxin (n = 28): solo se informó 1 EA local solicitado (7.1%) en un
sujeto que recibió GEMCOVAC®-19 como dosis de refuerzo. Fue de intensidad leve.
Sujetos vacunados con Covishield (n = 112): 7 participantes [GEMCOVAC®-19: 4 (7.1%); GEMCOVAC®-OM: 3 (5.4%)] informaron al menos un EA local solicitado. De
estos 7 EA, 4 fueron de intensidad de grado 1 (leve) en GEMCOVAC®-19 y 2 EA de
intensidad de grado 1 en GEMCOVAC®-OM. Solo se observó 1 EA de intensidad grado
2 (moderada) en vacunados con GEMCOVAC®-OM. El dolor en el lugar de la
inyección fue el evento adverso local solicitado más común observado en 3 (4.3%) y 5 (7.1%) sujetos en los grupos GEMCOVAC®-OM y GEMCOVAC®-19 respectivamente. No se observaron eventos adversos de grado 3 o superior en los
participantes que recibieron GEMCOVAC®-OM.
Eventos adversos sistémicos
solicitados: Un total de 6 participantes [GEMCOVAC®-19: 4 (5.7%); GEMCOVAC®-OM:
2 (2.9%)] reportaron al menos un EA sistémico solicitado. Sujetos vacunados con Covaxin (n = 28): No se informaron eventos adversos sistémicos solicitados.
Sujetos vacunados con Covishield (n = 112): 2 participantes (2.9%) que
recibieron GEMCOVAC®-OM experimentaron al menos un evento adverso sistémico
solicitado en comparación con 4 participantes (5.7%) en vacunados con GEMCOVAC®-19.
Un EA de 1 (1.8 %) sujeto que recibió GEMCOVAC®-OM como dosis de refuerzo fue
de naturaleza moderada y el resto de los EA fueron leves. En los participantes
que recibieron GEMCOVAC®-19, se observó fatiga en 1 (1.4%) y pirexia en 1 (1.4%)
sujeto. En los vacunados con GEMCOVAC®-OM y GEMCOVAC®-19, se observaron mialgia
y dolor de cabeza en 1 (1.4 %) sujeto cada uno. No se observaron eventos
adversos de grado 3 o superior en los participantes que recibieron
GEMCOVAC®-OM. No se informaron eventos adversos graves (SAEs, por su siglas en
inglés), eventos adversos de interés especial (AESI, por su siglas en inglés) o
casos de COVID-19 hasta 3 meses después de la dosis de refuerzo en los
vacunados con GEMCOVAC®-OM o GEMCOVAC®-19.
Fase 3. El estudio clínico de fase 3 se llevó a cabo en 3140 participantes que fueron aleatorizados para recibir GEMCOVAC®-OM o Covishield. En el Grupo I, se administró GEMCOVAC®-OM como dosis de refuerzo a los participantes cuya vacunación primaria fue Covaxin o Covishield. En el Grupo II, se administró Covishield como refuerzo a los participantes cuya vacunación primaria fue Covishield.
Eventos adversos locales solicitados: un
total de 353 (11.8%) participantes que recibieron GEMCOVAC®-OM y 18 (13.5%)
participantes que recibieron Covishield experimentaron al menos un evento
adverso local solicitado. Sujetos vacunados con Covaxin (n = 622): un total de
73 (11.7%) participantes que recibieron GEMCOVAC®-OM como dosis de refuerzo
experimentaron al menos un EA local solicitado. Todos ellos fueron de
intensidad leve y moderada. Sujetos vacunados con Covishield
(n = 2501): un total de 280 (11.8%) participantes que recibieron GEMCOVAC®-OM
y 18 (13.5%) participantes que recibieron Covishield experimentaron al menos
un EA local solicitado. La mayoría de los EA locales fueron de intensidad leve o moderada.
En los participantes que recibieron
GEMCOVAC®-OM, el dolor en el lugar de la inyección fue la reacción local
solicitada más común en 275 (9.2%), seguida de enrojecimiento en 86 (2.9%),
prurito en 61 (2.0%), hinchazón en 48 (1.6%), calor en 3 (0.1%) y hematomas en
1 (0.1%) participante. La mayoría de los eventos adversos locales solicitados
fueron de grados 1 y 2 de gravedad. Solo se observó un caso de grado 3 (moretón
en el lugar de la inyección) en un participante que recibió GEMCOVAC®-OM.
Eventos adversos sistémicos solicitados:
un total de 353 (11.8%) participantes que recibieron GEMCOVAC®-OM y 16 (12.0%) participantes que recibieron Covishield observaron al menos 1 evento adverso
sistémico solicitado. Sujetos vacunados con Covaxin (n = 622): un total de 69
(11.1%) participantes que recibieron GEMCOVAC®-OM como dosis de refuerzo
experimentaron al menos un EA sistémico solicitado. Todos ellos fueron de
intensidad leve y moderada. Sujetos vacunados con Covishield (n = 2501): Un
total de 300 (12 %) participantes [GEMCOVAC®-OM: 284 (12.0%); Covishield: 16
(12.0%)] experimentaron al menos un EA sistémico solicitado. Todos ellos son de
intensidad leve y moderada. En los participantes que
recibieron GEMCOVAC®-OM, el evento sistémico solicitado más común fue fiebre en
197 (6.6%), seguido de dolor de cabeza en 133 (4.4%), mialgia en 64 (2.1%),
fatiga en 49 (1.6%), escalofríos en 20 (0.7%), artralgia en 21 (0.7%), náuseas en 5 (0.2%), malestar
general en 3 (0.1%), vómitos en 2 (0.1%) y síndrome gripal en 2 (0.1%). Todos los AA sistémicos solicitados fueron de grado 1 y 2 de
gravedad. No se observaron eventos adversos de grado 3 o superior en los
participantes que recibieron GEMCOVAC®-OM.
Eventos adversos no solicitados: un total
de 28 (0.94%) participantes que recibieron GEMCOVAC®-OM y 2 (1.5%) de los
participantes que recibieron Covishield observaron al menos un evento adverso
no solicitado. Sujetos vacunados con Covaxin (n = 622): se informaron 4 eventos
adversos sistémicos no solicitados en 4 (0.64%) sujetos que recibieron
GEMCOVAC®-OM como dosis de refuerzo. Tres EA no solicitados fueron de categoría
leve y 1 EA no solicitado fue de categoría moderada. Sujetos vacunados con Covishield (n
= 2501): 26 AA sistémicos no solicitados [GEMCOVAC®-OM: 24 (1.01%); Covishield: 2
(1.5%)]. La mayoría de ellos
fueron de naturaleza leve y moderada excepto 2 graves en el grupo GEMCOVAC®-OM.
Eventos adversos graves (SAE): se
informaron tres SAE en el brazo GEMCOVAC®-OM (onfalitis con umbolitis, aborto
espontáneo y Koch pulmonar) que no estaban relacionados con la vacuna del
estudio.
Ensayo PRNT 50: la comparación de la neutralización del virus vivo usando el ensayo PRNT 50 contra BA.1 en el día 29 fue el criterio principal de valoración del estudio de fase 3. El GMT de anticuerpos neutralizantes fue mayor en el grupo GEMCOVAC®-OM en el día 29 en comparación con el valor inicial. No se observó un aumento en el GMT en el día 29 en comparación con el valor inicial en el grupo Covishield. El LSGMR entre GEMCOVAC®-OM y Covishield calculado mediante ANCOVA fue de 1.58 (IC del 95%: 1.36; 1.84; p < 0.0001). Dado que el límite inferior IC del 95% de LSGMR es 1.36, GEMCOVAC®-OM no es inferior (> 0.67 de margen predefinido) a Covishield. Un análisis post-hoc mostró que el límite inferior IC del 95% de LSGMR está por encima del margen de superioridad definido por la OMS (> 1). El análisis de subgrupos de participantes que recibieron Covaxin y Covishield como vacunación primaria mostró resultados similares (Tabla 6).
Seroconversión por PRNT 50: en el día 29,
más sujetos en el grupo GEMCOVAC®-OM (39.5%) lograron un aumento de ≥ 2 veces
en los títulos de anticuerpos en comparación con los sujetos en el grupo Covishield
(19.5%). La diferencia en la tasa de respuesta serológica entre GEMCOVAC®-OM y
Covishield fue de 19.93 (IC del 95%: 10.57; 28.43), que fue estadísticamente
significativa (p < 0.0001). Dado que el límite inferior IC del 95% (10.57)
de la diferencia en la seroconversión es > -10%, la vacuna GEMCOVAC®-OM no
es inferior a Covishield.
Anticuerpos IgG anti-espícula: Los
anticuerpos IgG anti-espícula para GEMCOVAC®-OM fueron más altos en comparación
con Covishield en el día 29 (Tabla 7). En el día 29, GMFR fue mayor en GEMCOVAC®-OM
(7.25) en comparación con Covishield (3.29). El LSGMR de IgG entre GEMCOVAC®-OM
y Covishield fue de 2.15 (IC del 95%: 1.83; 2.52) y fue estadísticamente
significativo utilizando ANCOVA con títulos iniciales como covariables (p <
0.0001). Dado que el límite inferior del IC del 95% de LSGMR es > 0.67,
GEMCOVAC®-OM no es inferior a Covishield.
Seroconversión por anticuerpos IgG anti-espícula:
más sujetos en el grupo GEMCOVAC®-OM (252 [93.0%]) lograron un aumento de ≥ 2
veces en los títulos de anticuerpos IgG en comparación con los sujetos en el
grupo Covishield (102 [76.7%]) en el día 29. La diferencia en la tasa de
respuesta serológica utilizando el método Meitinen-Nurminen entre GEMCOVAC®-OM
y Covishield fue de 16.30 (IC del 95%: 9.02; 24.64) y fue estadísticamente
significativa (p < 0.0001). Dado que el límite inferior del IC del 95% (9.02)
es > 10%, la vacuna GEMCOVAC®-OM no es inferior a Covishield.
Ensayo de neutralización cPASS™ (BA.1):
los anticuerpos neutralizantes (media) fueron más altos en el día 29 en
comparación con el valor inicial tanto con GEMCOVAC®-OM (día 29: 94% frente al
valor inicial: 68.1%, p < 0.0001) como con Covishield (día 29: 94.3% vs. 68.6%,
p < 0.0001; Tabla 6). En el día 29, cambio porcentual medio desde el inicio
(error estándar [SE]) en anticuerpos neutralizantes fue de 25.7 (0.67) y 26.0
(0.96) en GEMCOVAC®-OM y Covishield respectivamente. La diferencia del cambio
porcentual medio desde el inicio entre GEMCOVAC®-OM y Covishield fue de -0.2
(IC del 95%: -2.51; 2.09) y no fue estadísticamente significativa.
Respuestas inmunes celulares: ambos brazos
de la vacuna mostraron células T IFNγ+ CD4+ numéricamente
más altas en el día 29 desde la línea de base respectiva. En el día 29, el
grupo GEMCOVAC®-OM mostró células T IFNγ+ CD4+
numéricamente más altas y células T IL-2+ CD4+
significativamente elevadas en comparación con la línea de base. Las
expresiones de TNFα en células T CD4+ en la cohorte GEMCOVAC®-OM en
el día 29 mostraron un aumento estadísticamente significativo en comparación
con el grupo Covishield. En el día 29, ambos grupos vacunados mostraron células
T IFNγ+ CD8+ específicas de espícula significativamente
más altas y un marcado aumento en las células T INFα+ CD8+.
Los sujetos inmunizados con GEMCOVAC®-OM también mostraron expresiones
significativamente elevadas de IL-2 en células T CD8+ en comparación
con la línea de base y también con el grupo vacunado con Covishield. Las
expresiones de citoquinas Th2 específicas de la espícula (IL-4 e IL-13) en las
células T de ambas cohortes vacunadas fueron significativamente más bajas en
comparación con la línea de base.
También se evaluaron las respuestas de las
células B a BA.1 y BA.5. En el día 29, el sujeto inmunizado con GEMCOVAC®-OM
mostró un nivel significativamente elevado de células B específicas de BA.1 en
comparación con la línea de base y con los grupos vacunados de refuerzo con Covishield.
La cohorte inmunizada con GEMCOVAC®-OM mostró células B reactivas BA.5 significativamente más altas en comparación con la cohorte inmunizada con Covishield.
El 20 de junio de 2023, la Organización Central de Control de Estándares de Drogas (CDSCO), India, ha otorgado la aprobación de GEMCOVAC®-OM para su uso en emergencias como dosis de refuerzo en individuos ≥ 18 años a 4 meses después del esquema primario de Covishield o Covaxin [3].
Al 23 de junio de 2023, Gennova Biopharmaceuticals no ha publicado oficialmente los resultados de los ensayos clínicos de fase 1/2/3 a través de artículos científicos o preprints.
Referencias
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