Inmunogenicidad de las Inyecciones Bivalentes (WT + BA.4/BA.5)
La evolución continua del SARS-CoV-2, que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), ha llevado a la aparición de la variante ómicron y numerosos sub-linajes que evaden las respuestas de anticuerpos neutralizantes inducidas por infección o vacunación [1]. En respuesta a esta tendencia preocupante, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) otorgaron autorizaciones de uso de emergencia (EUA, por sus siglas en inglés) a formulaciones bivalentes de inyecciones candidatas de ARNm producidas por BioNTech/Pfizer y Moderna que se dirigen tanto a la proteína de la espícula de los sub-linajes BA.4/BA.5 como de la cepa original (WT, por sus siglas en inglés) del SARS-CoV-2 [2].
Lo anterior suena lógico, pero recuerden que los CDC otorgaron las EUAs a estas inyecciones candidatas bivalentes basadas solamente en datos preclínicos (i.e., datos en 8-10 ratones). No había datos clínicos (i.e., datos en humanos) en el momento de la autorización [3]. La administración Biden dijo "que no teníamos tiempo para esperar ensayos clínicos en personas". Pero cada día que pasa revela que es una mentira. La aceptación de estas inyecciones candidatas bivalentes es abismal. Casi nadie las quiere. Si nadie iba a ponérsela, ¿por qué no tomarse el tiempo para realizar los estudios adecuados?
Desde entonces, ambas empresas han publicados comunicados de prensa, pero no especifican los valores numéricos de anticuerpos generados en personas. Nadie tiene datos clínicos, es decir, ¿hay una reducción en la hospitalización? ¿Enfermedad severa? Y si es así, no sabemos qué personas (cuántos años) tienen una mayor reducción en la enfermedad grave o la hospitalización de estas inyecciones candidatas bivalentes.
Actualmente, varios grupos de investigación han posteados preprints con los primeros datos en humanos (i.e., anticuerpos neutralizantes) de la dosis de refuerzo con las inyecciones candidatas bivalentes (WT + BA.4/BA.5) vs. distintos sub-linajes de ómicron (e.g., BA.1; BA.2; BA.4/BA.5).
A continuación, analicemos los datos clínicos (i.e., anticuerpos neutralizantes) de las vacunas candidatas bivalentes (WT + BA.4/BA.5) autorizadas por Estados Unidos, Unión Europea y Japón.
En el primer estudio, Ho y colaboradores [4] estudiaron las respuestas de anticuerpos generadas por las inyecciones candidatas bivalentes. En el estudio, se recolectó sueros de varias cohortes clínicas: individuos después de tres o cuatro dosis de las inyecciones monovalentes, individuos que recibieron las inyecciones bivalentes como una cuarta dosis y los individuos con infección por BA.4/BA.5 después de la vacunación.
Mediante ensayos de neutralización de pseudovirus, se analizaron la neutralización de estos sueros frente a la WT del SARS-CoV-2, varios sub-linajes de ómicron y varios sarbecovirus relacionados.
A las ~3-5 semanas, aquellos individuos que recibieron una cuarta dosis de inyecciones monovalentes tenían
títulos de anticuerpos neutralizantes ligeramente más altos que aquellos que
recibieron las inyecciones bivalentes contra tres sarbecovirus relacionados:
SARS-CoV, GD-Pangolin y WIV1.
Una dosis de refuerzo con las inyecciones bivalentes no provocó respuestas de
anticuerpos neutralizantes de virus perceptiblemente superiores en comparación con
una dosis de refuerzo con las inyecciones monovalentes vs. BA.4/BA.5 (1.2 veces). Estos hallazgos pueden
ser indicativos de impronta inmunológica, aunque se necesitan estudios de
seguimiento para determinar si las respuestas de anticuerpos se desviarán con
el tiempo, incluido el impacto de una segunda dosis de refuerzo con las inyecciones bivalentes.
En el segundo estudio, Barouch y colaboradores [5] estudiaron las repuestas
inmune celular y humoral en individuos quienes recibieron un refuerzo con las
inyecciones monovalentes (n = 15; enero a agosto 2022) y inyecciones bivalentes (n = 18; septiembre 2022). En el estudio, el 33%
de los individuos tenían documentada una infección por la COVID-19. El estudio utilizó un ensayo de neutralización de pseudovirus basado en luciferasa.
Tanto los refuerzos monovalentes como bivalentes condujeron a una expansión preferencial de los títulos de anticuerpos neutralizantes contra la WT y títulos más bajos contra BA.1, BA.2 y BA.5. Los títulos medianos de anticuerpos neutralizantes de BA.5 aumentaron de 184 a 2829 después de la inyección monovalente y de 211 a 3693 después de la inyección bivalente, resultando en un ligero incremento en los anticuerpos neutralizantes contra BA.4/BA.5 (1.3 veces).
Las respuestas de células T CD8+ y CD4+ específicas de la proteína de la espícula aumentaron solo modestamente después de la dosis de refuerzo por las inyecciones monovalentes y bivalentes. La mediana de respuestas de células T CD8+ BA.5 aumentó de 0.027% a 0.048% después de refuerzo con la inyección monovalente y de 0.024 % a 0.046 % después del refuerzo con la inyección bivalente.
Las inyecciones bivalentes de BioNTech/Pfizer y Moderna indujeron perfiles de anticuerpos neutralizantes similares. Las respuestas de anticuerpos de unión por ELISA y ensayos de electroquimioluminiscencia fueron comparables después de los refuerzos monovalentes y bivalentes.
En el tercer estudio, Suthar y colaboradores [6] estudiaron las respuestas de anticuerpos generadas por las inyecciones candidatas bivalentes. En el estudio, se recolectó sueros de varias cohortes clínicas: individuos después de tres (n = 12) o cuatro (n = 12) dosis de las inyecciones monovalentes e individuos que recibieron las inyecciones bivalentes como una cuarta dosis (n = 12; 16-42 días después de la dosis).
Usando un ensayo de neutralización
de virus vivo, se evaluaron los sueros para determinar la actividad
neutralizante contra la WT del SARS-CoV-2
y varios sub-linajes de ómicron (i.e., BA.1; BA.5; BA.2.75.2 y BQ.1.1). En la cohorte de las inyecciones bivalentes, la actividad neutralizante mejoró frente a todos los sub-linajes de ómicron. Relativo a la WT, se observó una reducción en los títulos de neutralización de 3.7 y 4.0 veces frente BA.1 y BA.5 respectivamente.
Estos datos sugieren que las inyecciones bivalentes amplían la inmunidad humoral contra los sub-linajes de ómicron.
En el cuarto estudio, Shi y colaboradores
[7] compararon las
actividades neutralizantes contra seis sub-linajes de ómicron (i.e., BA.5; BF.7;
BA.4.6; BA.2.75.2; BQ.1.1 y XBB.1) usando tres paneles de suero humano
recolectados en individuos de: (1) 1-3 meses después de la cuarta dosis con las
inyecciones monovalentes (n = 25), (2) 1 mes después de la dosis de refuerzo con las
inyecciones bivalentes (n = 29) y (3) 1 mes después de la dosis de refuerzo con las
inyecciones bivalentes con infección previa por SARS-CoV-2 (n = 23). El estudio utilizó un ensayo
de neutralización por reducción de foco fluorescente.
Los resultados indican que los títulos medios
geométricos (GMT, por sus siglas en inglés) neutralizantes contra los sub-linajes
BA.4/BA.5, BF.7, BA.4.6, BA.2.75.2, BQ.1.1 y XBB.1 fueron reducidos en 1.4,
1.5, 3.7, 4.3 y 6.3 veces respectivamente.
Por lo tanto, aunque la dosis de refuerzo con las inyecciones bivalentes
provoca una mejor neutralización que las inyecciones monovalentes, no produce una
neutralización sólida contra los sub-linajes BA.2.75.2, BQ.1.1 y XBB.1 recién
surgidos. La infección previa aumenta la magnitud y la amplitud de la
neutralización provocada por la dosis de refuerzo con las inyecciones bivalentes.
En el quinto estudio, Barouch y colaboradores
[8] estudiaron las respuestas de
anticuerpos generadas por las inyecciones candidatas bivalentes. En el estudio, se recolectó sueros de tres
cohortes clínicas: individuos que fueron vacunados y reforzados con las inyecciones monovalentes en el 2021 (n = 16), individuos que fueron reforzados con las
inyecciones monovalentes en el 2022 (n = 15) e individuos que fueron reforzados con
las inyecciones bivalentes en el 2022 (n = 18).
Usando un ensayo
de neutralización por reducción de foco fluorescente,
se evaluaron los sueros para determinar la actividad neutralizante contra la WT
del SARS-CoV-2 y varios sub-linajes de ómicron (i.e., BA.5; BF.7; BA.2.75.2;
BQ.1.1).
Estos datos sugieren que las inyecciones bivalentes no generan ninguna mejoría en términos de anticuerpos neutralizantes contra BA.4/BA.5 en comparación con las inyecciones monovalentes. Así mismo, confirman que los sub-linajes BA.2.75.2 y BQ.1.1 escapan a los anticuerpos neutralizantes inducidos por infección y vacunación.
Anuncios de Prensa
Tanto Moderna como BioNTech/Pfizer comunicaron,
vía anuncios de prensa, algunos datos clínicos (e.g., títulos de anticuerpos
neutralizantes) de sus inyecciones candidatas bivalentes (WT + BA.4/BA.5). En el caso de Moderna, mRNA-1273.222
generó de 5-6 veces más títulos de anticuerpos neutralizantes en comparación a
Spikevax contra los sub-linajes BA.4/BA.5 para personas
de 19 a 89 años [9].
En el caso de BioNTech/Pfizer, BNT162b2 Bivalent OMI (BA.4/BA.5) generó 4 veces más títulos de anticuerpos neutralizantes
en comparación a Comirnaty contra los sub-linajes BA.4/BA.5 para personas
mayores de
55 años [10].
Comentarios
Los primeros datos en humanos (i.e., anticuerpos neutralizantes) de las
inyecciones candidatas bivalentes indican una ligera mejoría en términos de anticuerpos
neutralizantes contra los sub-linajes BA.4/BA.5 (ver tabla). Esto podría
deberse a dos situaciones. La primera a la impronta inmunológica. Al parecer no
importa con que inyección se da el refuerzo, la respuesta inmunológica es básicamente
igual. La segunda es que tal vez las inyecciones bivalentes podrían requerir un
mayor tiempo de seguimiento para revelar sus beneficios verdaderos.
Todavía, se desconoce si realmente estas inyecciones candidatas bivalentes puedan inducir un mayor nivel de protección contra BA.4/BA.5 que las inyecciones monovalentes. Lo que si está bastante claro es que tienen una baja capacidad de neutralización para los nuevos sub-linajes de ómicron de segunda o tercera generación (e.g., BQ.1, BQ.1.1).
Algo que erróneamente se continúa realizando es “hacer ciencia basada en anuncios de prensa”. Los medios de prensa (TV, escrita, radial, etc.) deben de entender que todo lo comunicado por las empresas farmacéuticas tiene que ser validado a través del proceso científico (i.e., revisión por pares académicos) y sus respectivas publicaciones en revistas científicas.
Referencias
[1] Wang, Q., Guo, Y., Iketani, S., Nair, M.S., Li, Z., Mohri, H., ... & Ho, D.D. (2022). Antibody evasion by SARS-CoV-2 omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4 and BA.5. Nature, 608(7923), 603-608. doi: 10.1038/s41586-022-05053-w
[3] https://laciencia-explicada.blogspot.com/2022/09/vacunas-bivalentes-dirigidas-ba4ba5.html
[4] Wang, Q., Bowen, A., Valdez, R., Gherasim, C., Gordon, A., Lihong, L., & Ho, D.D. (2022). Antibody responses to omicron BA.4/BA.5 bivalent mRNA vaccine booster shot. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.10.22.513349
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
[5] Collier, A.R., Miller, J., Hachmann, N., McMahan, K., Liu, J., Bondzie, E., ... & Barouch, D. (2022). Immunogenicity of the BA.5 bivalent mRNA vaccine boosters. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.10.24.513619
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
[6] Davis-Gardner, M.E., Lai, L., Wali, B., Samaha, H., Solis, D., Lee, M., … Suthar, M.S. (2022). mRNA bivalent booster enhances neutralization against BA.2.75.2 and BQ.1.1. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.10.31.514636
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
[7] Kurhade, C., Zou, J., Xia, H., Liu, M., Chang, H.C., Ren, P, Xie, X., & Shi, P.-Y. (2022). Low neutralization of SARS-CoV-2 omicron BA.2.75.2, BQ.1.1, and XBB.1 by 4 doses of parental mRNA vaccine or a BA.5-bivalent booster. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.10.31.514580
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
[8] Miller, J., Hachmann, N.P., Collier, A.Y., Lasrado, N., Mazurek, C.R., Patio, R.C., … & Barouch, D.H. (2022). Substantial neutralization escape by the SARS-CoV-2 omicron variant BQ.1.1. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.11.01.514722
This article is a preprint and has not been peer-reviewed.
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