Evasión de anticuerpos por BA.2.12.1, BA.4 y BA.5

En los últimos meses, han surgido múltiples sub-linajes de la variante ómicron, con los sub-linajes BA.1 y BA.2 mostrando un escape sustancial de los anticuerpos neutralizantes (NAbs, por sus siglas en inglés) [1]. El sub-linaje BA.2.12.1 domino por un período de tiempo en los Estados Unidos; y ahora BA.4 y BA.5 se han convertidos en los sub-linajes dominantes no solo en Sudáfrica y Estados Unidos, sino a nivel mundial.

Los sub-linajes BA.4 y BA.5 fueron detectados en Sudáfrica y tienen secuencias idénticas de las proteínas de la espícula y comparables a BA.2 excepto por la adición de 69-70del (presente en alfa y BA.1), L452R (presente en delta), F486V y el aminoácido Q493R de la cepa original (Wuhan-Hu-1) [2].

Estos sub-linajes novedosos que portan mutaciones adicionales en sus proteínas de la espícula plantean la preocupación de que puedan evadir aún más los NAbs, comprometiendo así aún más la eficacia de las vacunas candidatas contra la COVID-19 y los anticuerpos monoclonales (mAbs, por sus siglas en inglés) terapéuticos. A continuación, analizaremos algunos estudios sobre el escape o evasión de los NAbs por los sub-linajes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5.

Hachmann y colaboradores [3] evaluaron los títulos de NAbs contra la cepa original (Wuhan-Hu-1) junto con los sub-linajes de ómicron BA.1, BA.2, BA.2.12.1 y BA.4 o BA.5 en 27 participantes que habían sido vacunados y reforzados con Comirnaty y en 27 participantes que habían sido infectados con BA.1 o BA.2, con una mediana de 29 días antes.

En la cohorte de vacunados, se excluyó a los participantes si tenían antecedentes de infección por SARS-CoV-2 o un resultado positivo en el análisis serológico de la nucleocápside o si habían recibido otra vacuna candidata contra la COVID-19 o un medicamento inmunosupresor.

Seis meses después de las dos dosis con Comirnaty, la mediana del título de pseudovirus de NAbs fue de 124 frente a la cepa original, pero inferior a 20 frente a todos los sub-linajes de ómicron analizados. Dos semanas después de la administración de la dosis de refuerzo, la mediana del título de NAbs aumentó sustancialmente, a 5783 contra la cepa original, 900 contra BA.1, 829 contra BA.2, 410 contra BA.2.12.1 y 275 contra BA.4 o BA.5. Estos datos muestran que, en comparación con la respuesta contra la cepa original, el título de NAbs fue menor por un factor de 6.4 contra BA.1, por un factor de 7.0 contra BA.2, por un factor de 14.1 contra BA.2.12.1 y por un factor de 21.0 contra BA.4 o BA.5. Además, en comparación con la mediana del título de NAbs contra la BA.1, la mediana del título fue menor por un factor de 2.2 contra la BA.2.12.1 y por un factor de 3.3 contra BA.4 o BA.5.

Entre los participantes que habían sido infectados con BA.1 o BA.2, todos, menos uno, habían sido vacunados contra la COVID-19. Debido a la variación en el muestreo después del inicio de la infección, es posible que algunas muestras no reflejen los títulos máximos de NAbs. Entre los participantes con antecedentes de la COVID-19, la mediana del título de NAbs fue de 11,050 contra la cepa original, 1,740 contra BA.1, 1,910 contra BA.2, 1,150 contra BA.2.12.1 y 590 contra BA.4 o BA.5. Estos datos muestran que, en comparación con la cepa original, la mediana del título de NAbs fue menor por un factor de 6.4 contra BA.1, por un factor de 5.8 contra BA.2, por un factor de 9.6 contra BA.2.12.1 y por un factor de 18.7 frente a BA.4 o BA.5. Además, en comparación con la mediana de los títulos frente a BA.1, la mediana del título fue inferior en un factor de 1.5 frente a BA.2.12.1 y en un factor de 2.9 frente a BA.4 o BA.5.

Estos datos muestran que los sub-linajes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 escapan sustancialmente a los NAbs inducidos tanto por la vacunación como por la infección. Además, los títulos de NAbs contra BA.4 o BA.5 y (en menor medida) contra BA.2.12.1 fueron más bajos que los títulos contra BA.1 y BA.2, lo que sugiere que la variante ómicron ha seguido evolucionando con un escape de neutralización cada vez mayor. Estos hallazgos brindan un contexto inmunológico para los picos actuales causados por BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 en poblaciones con altas frecuencias de vacunación e infección BA.1 o BA.2.

Cao y colaboradores [4] reportaron la habilidad de evasión de neutralización por DG14G, BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.3, BA.2.12.1, BA.2.13 y BA.4/BA.5 contra plasma obtenido de individuos vacunados con tres dosis, convalecientes de BA.1 y convalecientes del SARS-CoV-1.

Las muestras de plasma se recolectaron 4 semanas después de la dosis de refuerzo o 4 semanas después del alta hospitalaria por COVID-19. En las personas que recibieron el refuerzo de CoronaVac o ZF2001 seis meses después de dos dosis de CoronaVac, BA.1, BA.1.1 y BA.2 no mostraron diferencias significativas en la resistencia a la neutralización del plasma, de acuerdo con informes anteriores. Sin embargo, encontramos que los sub-linajes BA.2.13 y BA.2.12.1 de BA.2 mostraron una mayor capacidad de evasión inmune que BA.2, con BA.2.12.1 más fuerte que BA.2.13, y BA.4/BA.5 confiriendo incluso mayor escape de anticuerpos.

La caída de los títulos de neutralización es más evidente en el plasma obtenido de individuos infectados por BA.1 que habían recibido 3 dosis de CoronaVac antes de la infección, a pesar de su neutralización significativamente mayor frente a DG14G y BA.1 en comparación con las vacunas de 3 dosis sin BA.1 infección. La NT50 plasmática de convalecientes BA.1 frente a BA.2.13, BA.2.12.1 y BA.4/BA.5, en comparación con la de BA.1, se redujo en 2.0x, 3.7x y 8.0x veces, respectivamente. Curiosamente, el plasma de convalecientes de SARS-CoV-1 vacunados mostró un fenotipo diferente al de las vacunas normales, de modo que las sub-linajes BA.2 y BA.3/BA.4/BA.5 podrían causar una pérdida de neutralización sorprendente.

Esto sugiere que ciertas mutaciones en los linajes BA.2 y BA.4/BA.5 pueden evadir específicamente los anticuerpos neutralizantes de sarbecovirus amplios, que están sustancialmente enriquecidos en convalecientes de SARS-CoV-1 vacunados. Juntas, estas observaciones indican que los recién surgidos BA.2.12.1 y BA.4/BA.5 muestran una evasión inmune humoral más fuerte y distinta que BA.1.

Los resultados indican que ómicron puede desarrollar mutaciones para evadir la inmunidad humoral provocada por la infección BA.1, lo que sugiere que los refuerzos de vacunas dirigidas a BA.1 pueden no lograr una protección de amplio espectro contra nuevos sub-linajes de ómicron.

Wang y colaboradores [5] reportaron un análisis antigénico sistemático de los sub-linajes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 a través de un panel de 21 mAbs. Se evaluó la sensibilidad de cada pseudovirus para neutralizar los mAbs y conocer los epítopos neutralizantes en la espícula viral.

El análisis indica que BA.2.12.1 es solo modestamente (1.8 veces) más resistente a los sueros de vacunados y personas reforzadas que BA.2. Sin embargo, BA.4/BA.5 es sustancialmente (4.2 veces) más resistente y, por lo tanto, es más probable que conduzca a infecciones después de la vacunación.

La mutación en el residuo L452 de la espícula que se encuentra tanto en BA.2.12.1 como en BA.4/BA.5 facilita el escape de algunos anticuerpos dirigidos a las denominadas regiones de clase 2 y 3 del dominio de unión al receptor (RBD, por sus siglas en inglés). La mutación F486V que se encuentra en BA.4/BA.5 facilita el escape de ciertos anticuerpos de clase 1 y 2, pero compromete la afinidad de la espícula por el receptor viral. La mutación de reversión R493Q, sin embargo, restaura la afinidad por el receptor y, en consecuencia, la aptitud de BA.4/BA.5.

Entre los mAbs terapéuticos autorizados para uso clínico, solo bebtelovimab (Eli Lilly) conserva toda su potencia contra BA.2.12.1 y BA.4/BA.5. 

Comentarios

El linaje ómicron del SARS-CoV-2 continúa evolucionando, produciendo sub-linajes que no solo son más transmisibles sino también más evasivos a los NAbs y mAbs generados por las vacunas candidatas y terapéuticos, respectivamente.

Sin embargo, la inmunidad es algo más que NAbs. Si bien los NAbs son la primera línea de defensa contra la infección, son solo parte de una respuesta poderosa y de mayor alcance por parte del sistema inmunitario.

Referencias

[1] Yu, J., Collier, A.R. Y., Rowe, M., Mardas, F., Ventura, J.D., Wan, H., ... & Barouch, D.H. (2022). Neutralization of the SARS-CoV-2 omicron BA.1 and BA.2 variants. New England Journal of Medicine, 386(16), 1579-1580. doi: 10.1056/NEJMc2201849

[2] Tegally, H., Moir, M., Everatt, J., Giovanetti, M., Scheepers, C., Wilkinson, E., ... & de Oliveira, T. (2022). Emergence of SARS-CoV-2 omicron lineages BA.4 and BA.5 in South Africa. Nature Medicine. doi: 10.1038/s41591-022-01911-2

[3] Hachmann, N.P., Miller, J., Collier, A.R. Y., Ventura, J.D., Yu, J., Rowe, M., ... & Barouch, D.H. (2022). Neutralization escape by SARS-CoV-2 omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, and BA.5. New England Journal of Medicine. doi: 10.1056/NEJMc2206576

[4] Cao, Y., Yisimayi, A., Jian, F., Song, W., Xiao, T., Wang, L., ... & Xie, X.S. (2022). BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by omicron infection. Nature. doi: 10.1038/s41586-022-04980-y

[5] Wang, Q., Guo, Y., Iketani, S., Li, Z., Mohri, H., Wang, M., ... & Ho, D. (2022). SARS-CoV-2 omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 subvariants evolved to extend antibody evasion. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.05.26.493517

This article is a preprint and has not been peer-reviewed.